NMDS Group logo

NMDS Group

Utredning vid misstanke om telomerrelaterad sjukdom

Telomeras är ett multiprotein-RNA-komplex som utgörs av telomerase reverse transcriptase (TERT, 5p15), telomerase RNA (TERC, 3q26) och dyskerin (DKC1, Xq28). Mutationer i någon av de telomeras-associerade generna leder till patologisk telomerförkortning, vilket kan orsaka aplastisk anemi (AA), idiopatisk lungfibros (IPF) eller dyskeratosis congenita (DC). Det är framför allt benmärg, lunga och lever som är känsliga för alltför korta telomerer.

AA är främst en förvärvad sjukdom, men det finns ärftliga former hos ca 5-10% av patienterna som då har en stark familjehistoria av olika blodsjukdomar. Hos de familjära formerna har mutationer i TERT och TERC hittats i ca 7% av patienterna. De flesta fall av IPF är sporadiska, medan ca 2-20% är familjära med mutationer i TERT och TERC hos ca 8-15% av patienterna. DC är en ärftlig sjukdom som karakteriseras av prematurt åldrande, hyperpigmenterad hud, nageldystrofier samt aplastisk anemi. Mutationer i DKC1 (X-bundet recessiv) hittas hos ca 17-36% av patienterna, medan ca 10% har en mutation i TERC eller TERT (autosomalt dominant), och ca 11% i TINF2.

Mutationer i telomeras-associerade gener ger en kliniskt heterogen bild och anticipation förekommer, vilket innebär succcessivt kortare telomerer för varje generation med tidigare insättande och allvarligare symtomatologi. Det finns ofta svårigheter med att avgöra patogeniciteten för en viss mutation, främst p.g.a variabelt uttryck av fenotypen och reducerad penetrans. Som stöd för patogenicitet är t.ex. att prevalensen av mutationen är högre hos patienter med sjukdomen jämfört med kontroller, att mutationen segregerar med sjukdomen i familjen, samt en påvisad minskad telomerlängd.

Identifiering av mutationer i telomeras-associerade gener har stort diagnostiskt värde då de kan påverka val av behandling och uppföljningsrutiner. Individer med korta telomerer svarar inte bra på immunosuppressiv behandling, är mycket känsliga för DNA-skadande behandling samt har sämre cellulära reserver i lunga och lever. Det har nyligen dock visats att det inte finns en strikt koppling mellan telomerlängd och symtomatologi, varför man primärt bör utföra mutationsscreening i stället för telomerlängdsmätning (Vulliamy et al., PLoS One, 2011). Telomerlängdsmätning kan ge kompletterande information avseende bl.a svårighetsgrad samt vara till stöd vid bedömning av patogenicitet då en mutation har identifierats. 

Analysen utförs på DNA extraherat från perifert blod. Primärt utförs mutationsanalys av TERT- och TERC-generna, och vid negativt resultat (dvs normal genotyp) erbjuds fortsatt mutationsanalys av DKC1- och TINF2 (exon 6)-generna. Vid behov utförs även bestämning av telomerlängd som bidrag till den fortsatta kliniska värderingen.

Kostnad:                                 

  • 8.000 kr för mutationsanalys av TERT+TERC (steg 1)
  • 7.000 kr för mutationsanalys av DKC1 och TINF2 exon 6 (steg 2)
  • 3.000 kr för telomerlängdsanalys (steg 3)
  • 3.000 kr för anlagsbärartest av känd mutation

 

Provtagning: 5-10 ml EDTA-blod skickas tillsammans med korrekt ifylld remiss till:

Klinisk Genetik
Laboratoriecentrum
Byggnad 6M, 1tr
Norrlands Universitetssjukhus
901 85 UMEÅ

 

Frågor besvaras av:

Anna Norberg, sjukhusgenetiker
Kliniskt Genetiskt Laboratorium
This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.
tel: 090-785 1774

 

Göran Roos, överläkare
Kliniskt Patologiskt Laboratorium
This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.
tel: 070-630 8692